世界衛生組織2016年5月發布的有關全球病毒性肝炎的防治戰略，提出在 2030 年將病毒性肝炎相關死亡率降低65%。2020年1月，中國國家癌癥中心發布了最新一期的全國癌癥統計數據，目前肝細胞癌位居惡性腫瘤發病譜第4位，惡性腫瘤致死人數排名第2位。據了解，肝細胞癌是導致病毒性肝炎患者死亡最主要的原因之一。因此，如何提升肝細胞癌的早診率，降低死亡率是實現世界衛生組織宏偉目標的關鍵。
南方醫科大南方醫院感染內科侯金林主任對此表示，盡管我國肝細胞癌的診療效果近年來取得較大進步，但年齡標準化后患者的總體 5 年生存率未見顯著提升，僅 14.1%，我國肝癌防治事業，亟待進一步有效應對。
基于醫院社區一體化下的個體化肝細胞癌篩查可提高早診率
我國肝細胞癌的發病主要與乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染、長期大量飲酒、代謝相關脂肪性肝病以及黃曲霉毒素長期暴露等有關。然而，由于我國慢性肝病患者基數龐大，各地衛生醫療資源分布極不均衡，目前尚未全面普及肝癌篩查工作。侯金林表示，肝癌的篩查與監測迫切需要通過在醫院和社區人群中進行篩查，創建醫院社區一體化“金字塔”肝細胞癌篩查模式，發現肝細胞癌高風險的患者，并使患者加入到肝細胞癌的終生監測計劃，實現肝細胞癌的早診、早治，從而降低肝癌相關死亡率和總體肝病相關死亡率。
侯金林指出，多種病因或危險因素疊加，例如如慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染合并代謝相關脂肪性肝病，合并2型糖尿病或代謝綜合征等，可顯著增加肝細胞癌發生風險，此類人群應密切監測肝細胞癌的發生。特別是，任何病因所致肝硬化都有發生肝細胞癌的風險，乙型肝炎肝硬化是我國肝細胞癌的主要病因，是篩查的重點監測人群。他表示，大家應充分認識到，慢性乙型肝炎患者采用核苷（酸）類似物或聚乙二醇干擾素抗病毒治療，慢性丙型肝炎患者采用口服抗病毒藥物治療，可降低肝細胞癌風險，但不能完全消除，尤其對于已進入肝硬化階段患者，仍需按篩查流程監測肝細胞癌的發生。
肝癌的預后與診斷時的分期密切相關，中國大陸地區診斷肝細胞癌時60% 以上的患者已處于中晚期，中位生存時間小于 12 個月。肝癌早診的實現取決于在全民普及肝癌早期篩查策略。定期篩查是提高肝癌早診率，降低死亡率的最經濟有效的方法。
肝細胞癌的風險預測評分系統可準確預測風險
目前全球范圍內已建立多個肝細胞癌的風險預測評分系統，利用這些評分系統，可有助于篩選出肝細胞癌高危人群進行密切監測。據了解，目前，南方醫院團隊依托國際合作網絡，創建并驗證了一種可適用于各種肝病、不同種族的肝細胞癌發生風險的預測模型（aMAP評分）。aMAP 評分由患者的年齡、性別、血小板、白蛋白和總膽紅素這 5 項常見檢驗指標構建而成，將患者的肝癌發生風險綜合評分分為0～100 分，并將其區分為：低風險組（0～ 50分）、中風險組（50～60分）和高風險組（60～100分）。
南方醫院副院長、感染內科主任醫師孫劍表示，根據系列研究結果，無論在高級別醫院還是基層醫院，運用 aMAP 評分可準確預測肝細胞癌發生風險，并使接近一半或超過一半的極低風險人群（年肝細胞癌發生率低于 0.2%）免于頻繁篩查，從而顯著減輕患者經濟負擔，節省醫療資源。若將 aMAP 肝癌風險評分進一步推廣至國內社區范圍，低風險人群這一比例范圍預計會更高。識別肝癌發生低風險人群，將醫療資源更多集中于中、高風險組人群，使社區肝癌篩查工作簡便、經濟、有效和精準。
不同的人群建議每年篩查的標準各不相同
南方醫院感染內科副主任陳金軍介紹，目前臨床上，甲胎蛋白（AFP）仍為篩查早期肝細胞癌的首選血清學指標，最新研究表明甲胎蛋白與脫 -γ- 羧基凝血酶原 [des-γ-carboxyprothrombin，DCP，又稱異常凝血酶原（PIVKA-II）] 和甲胎蛋白 -L3（AFP-L3）聯合檢測，可提高早期肝細胞癌的診斷率。特別是血清甲胎蛋白陰性或輕度升高者，在動態觀察的基礎上聯合檢測PIVKA-II 和 AFP-L3 等可以提高肝細胞癌早期診斷率。
常規腹部超聲檢查是肝細胞癌危險人群監測的主要影像學手段，可發現>2 cm 的腫瘤及結節。超聲聯合甲胎蛋白被很多國家的指南推薦作為高危人群肝癌的篩查最普及的方法。超聲造影有助于鑒別診斷各種肝臟占位性病變的性質，提高超聲診斷肝癌的靈敏度和特異度。盡管肝臟超聲是目前最常用的肝細胞癌篩查手段，但也存在檢出率較低的不足。既往研究顯示，超聲對于肝細胞癌檢出的敏感性為 84%，其中對于早期肝細胞癌的敏感性僅為47%。此外超聲容易受到檢查者經驗、手法和細致程度的影響，也受患者肥胖的影響。
肝臟電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃及增強為早期發現和診斷肝細胞癌的重要影像學方法之一，可用于直徑>1 cm 結節的鑒別診斷及動態監測。多種模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：平掃、DWI 及增強，是診斷肝細胞癌 最敏感的影像學方法，可發現直徑≤ 1 cm 腫瘤，用于結節性肝硬化的肝細胞癌篩查、鑒別超聲發現的可疑結節性質。已有多項研究顯示增強 CT或增強 MRI在高危人群的肝細胞癌 篩查方面具有更優的敏感性及特異性。然而，CT 和 MRI 同時存在耗時、昂貴，特別是 CT存在造影劑腎毒性和放射線危害等缺陷。目前主要中國專家共識認為 ：腹部超聲聯合AFP 為慢性肝病患者肝細胞癌規篩查方法；多模式肝臟 MRI 、CT 為加強篩查方法。
對此，陳金軍建議，低危人群每年 1次常規篩查，中危人群每 6 個月 1 次常規篩查；高危人群每 3 ～ 6 個月 1 次常規篩查，每 6 ～ 12個月 1 次加強篩查 ；極高危人群每 3 個月常規篩查 1 次，每 6 個月加強篩查 1 次。
液體活檢開啟篩查早期肝癌新探索之路
近年來，血漿游離 DNA（cfDNA）在腫瘤臨床檢測中得到了廣泛應用，腫瘤與正常組織細胞會不斷釋放 DNA片段進入血液，構成cfDNA，其中腫瘤釋放的循環腫瘤 DNA（ctDNA）在眾多維度上均帶有腫瘤組織特異的 DNA 特征，因此，有望通過生物信息技術手段對其特征進行提取，通過模型整合，進一步定義肝細胞癌高危人群。
近期多個科研機構都陸續公布各自在該領域的研究進展，在肝癌高危人群鑒別上都表現出良好的效果。其中，由侯金林等共同牽頭的全國多中心、前瞻性萬人隊列肝癌極早期預警標志物篩查項目（PreCar 肝癌早篩項目）是全球第一個依托高通量基因組測序等技術進行外周血肝癌極早期預警標志物篩選、鑒定以及驗證的大型前瞻性隊列研究，前期數據顯示通過整合多種組學指標，能夠得到性能優良的整合模型，靈敏度和特異性分別達到 93% 和 96%，相比與傳統血清標志物和單組學指標優勢明顯。
侯金林表示，希望該模型在前瞻性隊列中得到進一步驗證，最終能應用于臨床。未來希望通過實現醫院社區一體化篩查新模式，精準區分發生肝癌的低、中、高風險人群，并進一步結合多組學篩查新技術平臺，制定個性化的篩查管理策略，構建肝細胞癌篩查“金字塔”模式，實現肝癌早篩早診，最終降低肝癌相關死亡率。伴隨著各種用于早期篩查的血清學標志物、影像學檢查技術及抗病毒藥物治療的進步，“消除病毒性肝炎危害”的夢想終將成為現實。
（通訊員：李曉姍、郝新）
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