近日，南方醫科大學南方醫院放療科吳德華、劉莉、董忠誼團隊圍繞“免疫治療療效和毒性解耦連”展開研究，相關成果《CRTAM inhibition mitigates toxicity of immune checkpoint inhibitors without antitumor efficacy trade-off》于3月5日發表在《自然癌癥》（Nature Cancer, IF=28.5）上。
南方醫院放療科董忠誼教授為文章末位通訊作者，吳德華教授、劉莉教授為文章共同通訊作者，南方醫科大學八年制學生馬思聰、容子軒為文章第一作者，南方醫科大學南方醫院放療科為論文的第一及通訊單位。該研究首次揭示造成免疫治療多器官不良反應的全新靶點，并提出通過干預該靶點實現免疫治療“減毒性不減療效”的精準毒性管理策略。該成果的發布，有望突破當前臨床中免疫相關不良事件“被動應對”與“以療效為代價”的防治困境，為腫瘤患者接受免疫治療提供更安全、更有效的保障。
圖1 相關成果發表于《自然癌癥》（Nature Cance）
免疫檢查點阻斷療法如同免疫細胞的“興奮劑”，為免疫細胞大軍在抗癌戰場上作戰提供不懈動力，但興奮的免疫細胞往往“殺紅了眼”，不僅摧毀腫瘤細胞，還可能誤傷人體正常組織——高達20%-30%的患者會遭遇免疫相關不良事件（irAEs）。這場由免疫細胞誤傷正常組織引發的“內部動亂”，輕則迫使治療中斷，重則危及生命。目前針對irAEs的管理策略，以糖皮質激素的“免疫抑制”能力為代表，雖然可以有效抑制irAEs，但同時也摧毀了免疫細胞的抗腫瘤能力，使臨床醫生面臨平衡療效和安全性的天平的難題。因此，以“免疫治療療效與毒性解偶聯“為目標，探尋介導irAEs卻不影響治療療效的的毒性特異性分子，從根源上制止irAE發生發展，實現“減毒性不減療效”的目的，具有非常重要的臨床意義。
主動預防免疫治療不良反應
針對上述的臨床挑戰，南方醫院放療科吳德華/董忠誼團隊創新性地通過多組學數據構建“免疫治療療效-毒性解偶聯模型”，從模型中的 “毒性特異性基因”篩選出irAEs關鍵靶點CRTAM，并通過構建多種irAEs動物模型進行完善的驗證。在分子機制層面，團隊發現CRTAM?T細胞通過結合正常組織表達的配體CADM1，更傾向于浸潤正常組織而非腫瘤組織，同時CRTAM + T細胞激活以IL-23為核心的3型免疫反應，介導正常組織的炎癥損傷。在臨床轉化層面，團隊自主開發了抗CRTAM單克隆抗體并證實，靶向CRTAM可以在不損害抗腫瘤免疫的前提下，有效減輕免疫治療相關的多種器官不良反應，同時通過臨床隊列驗證血液活檢檢測“CTRAM-III型免疫”軸，相關研究成果有望為irAEs管理提供了從“被動干預”邁向“主動預防”的新策略。
圖2 CRTAM調控免疫不良反應機制圖
研究前期成果已投稿于2023年世界肺癌大會，文章第一作者馬思聰博士受邀在大會上做口頭匯報并獲得由國際肺癌研究協會（IASLC）頒發的2023年度“Developing Nations Education Award”獎項。文章末位通訊作者董忠誼教授入選2025年國家特支計劃青年拔尖人才項目。此外，團隊研發的“一種用于預測腫瘤免疫檢查點阻斷治療不良事件的生物標志物及其應用”已獲得國家發明專利授權，未來將進一步探討臨床轉化前景。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01135-0
通訊作者：董忠誼教授
南方醫院放療科科室副主任，肺癌亞專科組組長、副主任醫師、博士研究生導師，國家特支計劃青年拔尖人才，“廣東特支計劃” 青年拔尖人才，入選2024年度“全球前2%頂尖科學家”榜單，廣東省醫院協會放射治療科管理專業委員會青委會主任委員，廣東省醫學教育協會腫瘤診療技術轉化專委會副主任委員，廣東省醫學會肺部腫瘤學分會常委，廣東省抗癌協會腫瘤多學科診療專委會常委，廣東省臨床醫學學會腫瘤心臟病學專委會常委。
以第一作者及通訊作者在Cancer Cell、Nature Cancer、Nat Commun、Cancer Res（2篇）、Clin Cancer Res（2篇）、J Thorac Oncol（2篇）、BMC medicine（2篇）、J Immunother Cancer、Theranostics及Oncogene等期刊上發表SCI論文20余篇。主持國家高層次人才項目，國家自然科學基金3項（2面上1青年）及廣東省自然科學基金1項，獲南方醫科大學“國家優青培育計劃”及南方醫院“國家杰青培育計劃”項目，獲廣東省自然科學獎一等獎。2016及2020年先后兩次獲國際肺癌研究協會Developing National Award，入選2022年度全國肺癌醫學領域學術影響力排名top100（排名41）。
通訊作者：吳德華 教授
南方醫院贛州醫院（贛州市人民醫院）黨委委員、副院長。二級教授，博士后合作導師，南醫優秀教師、放療科學術帶頭人、杰出教授，中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會常務委員，廣東省醫醫師協會人工智能臨床應用專業委員會主任委員，廣東省醫院協會腫瘤放射治療科管理專業委員會主任委員，廣東省醫學會腫瘤放射治療專業委員會副主任委員，中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤放射治療專家委員會委員。
長期從事肝癌、鼻咽癌和婦科腫瘤的臨床和科研工作，以第一作者或通訊作者在Gastroenterology、Hepatology、Oncogene、Nature Communications等雜志發表SCI論文65篇；承擔國家自然科學基金7項、省部級重點課題3項；2014年獲廣東省科技進步獎一等獎，2021獲廣東省自然科學獎一等獎。
劉莉，女，南方醫院醫工交叉拓展研究院 執行院長，南方醫科大學南方醫院健康管理中心主任，二級教授，主任醫師，博士生導師，博士后合作導師。廣東省“珠江學者”特聘教授、廣東省特支“百千萬”領軍人才、廣東省醫學杰出人才。2023年國家重點研發計劃項目首席科學家，主持國家自然科學基金、國家重大研究計劃項目等多項課題，在Nature Medicine、ANN Oncol等雜志上發表多篇SCI論著。作為第二完成人獲廣東省自然科學獎一等獎1項、湖北省科技進步獎一等獎1項，目前為中華醫學會健康管理學分會常委委員、中國醫院協會疾病與健康管理分會常委委員、中國抗癌協會腫瘤人工智能專委會常委、廣東省健康體檢管理專業質控中心主任、廣東省醫院協會健康管理分會主任委員、廣東省醫學會健康管理分會副主任委員等。
（文章圖片由醫院提供；通訊員：屈理慧）
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